Ogni anno, migliaia di persone ricevono una diagnosi che cambia tutto, anche se all’inizio non dà sintomi. È il caso della leucemia linfatica cronica (CLL), una forma di tumore del sangue che colpisce soprattutto gli anziani e che, in molti casi, accompagna il paziente per anni prima di farsi davvero sentire. Ma quando si manifesta, può farlo con stanchezza profonda, febbre leggera ma persistente, sudorazioni notturne, perdita di peso o ingrossamento dei linfonodi e della milza. E con lei cambia anche la quotidianità. Nel solo Lazio si stimano circa 275 nuove diagnosi di leucemia linfatica cronica (CLL), che rappresentano il 10% di tutti i nuovi casi a livello nazionale (circa 2.750). Si tratta di una neoplasia ematologica che colpisce prevalentemente persone in età avanzata — l’età mediana alla diagnosi è di circa 70 anni — spesso con altre patologie concomitanti. Da qui l’importanza di terapie efficaci e ben tollerate, anche in coloro che devono affrontare una ricaduta di malattia. Un decisivo passo avanti è rappresentato da una terapia mirata innovativa, pirtobrutinib, recentemente approvata dalla Commissione Europea per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria, precedentemente trattati con un inibitore di BTK.

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Quando la malattia ritorna

La malattia è caratterizzata dall’accumulo di linfociti B (un tipo di globuli bianchi) nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e nella milza, e presenta un decorso molto variabile: alcuni pazienti restano stabili per anni, altri sviluppano rapidamente forme aggressive e recidivanti. Il decorso clinico della leucemia linfatica cronica può essere segnato da recidive multiple, che rendono necessarie terapie sempre più efficaci e tollerabili anche per pazienti già trattati. In questo contesto, la ricerca ha aperto la strada a terapie mirate che vanno oltre la chemio-immunoterapia tradizionale. “I sintomi possono essere rappresentati da stanchezza, raramente da febbre, sudorazione notturna e perdita di peso involontaria – afferma Luca Laurenti, professore associato di Ematologia alla Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS di Roma, Università Cattolica del Sacro Cuore –. Possono essere presenti anche linfonodi ingrossati e un senso di pienezza addominale a causa dell’ingrossamento della milza, talora i linfociti sono molto alti nel sangue periferico. L’obiettivo delle cure è riportare i valori del sangue e le dimensioni dei linfonodi alla normalità, ottenendo la remissione della malattia”.

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Il ruolo degli inibitori di Btk

Negli ultimi anni, l’arrivo degli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (Btk) e della proteina Bcl-2 ha modificato radicalmente l’approccio terapeutico. Queste molecole interferiscono con i meccanismi che permettono alle cellule leucemiche di proliferare e sopravvivere. “Il punto di svolta nel trattamento della leucemia linfatica cronica si è avuto con l’arrivo degli inibitori della proteina Btk, la tirosina chinasi di Bruton, e degli inibitori della proteina Bcl-2, coinvolta nella regolazione dell’apoptosi, cioè della morte cellulare programmata”, prosegue Laurenti. “Le nuove cure hanno permesso di abbandonare la tradizionale chemio-immunoterapia gravata da pesanti effetti collaterali e, oggi, la leucemia linfatica cronica può essere trattata con terapie mirate che, in combinazione con altri farmaci, sono in grado di assicurare periodi liberi sia dalla progressione della malattia che dalla stessa somministrazione di farmaci”.

Ricerca clinica in corso

Il Policlinico Gemelli è oggi uno dei centri italiani più attivi nella sperimentazione clinica per la leucemia linfatica cronica. “Il Policlinico Gemelli – spiega il Prof. Laurenti – è in prima linea nella cura di questo tumore del sangue, con almeno 30 studi in corso di fase I, II e III. Per la fase I è struttura di riferimento del Centro e Sud Italia”.

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La nuova generazione di terapie mirate: pirtobrutinib

Tra le terapie di ultima generazione, pirtobrutinib si distingue per il suo meccanismo d’azione innovativo: si tratta di un inibitore non covalente di Btk, capace di agire anche nei casi in cui altri farmaci abbiano perso efficacia. “Il meccanismo d’azione delle terapie mirate è quello di interferire direttamente con i processi che regolano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule leucemiche”, continua il Prof. Laurenti. “Alla comparsa della recidiva, cioè al riapparire delle condizioni che, secondo le linee guida stilate dalle società scientifiche internazionali, richiedono una seconda linea di terapia, al paziente vengono proposti trattamenti non utilizzati in prima linea. Pirtobrutinib, che è un inibitore non covalente di Btk, si inserisce proprio in questo contesto e, in base all’indicazione dell’agenzia regolatoria europea, può essere utilizzato a partire dalla seconda linea in pazienti già trattati con un inibitore covalente di Btk”.

“In particolare – aggiunge – la nuova molecola colma un vuoto terapeutico non solo nella seconda ma anche nella terza linea di terapia, cioè nei malati che abbiano ricevuto in precedenza sia l’inibitore covalente di Btk che l’inibitore di Bcl-2. Questi pazienti, finora, erano privi di terapie efficaci e presentavano una scarsa sopravvivenza. Pirtobrutinib è in grado di oltrepassare le resistenze degli inibitori covalenti di Btk, controllando così la malattia in modo efficace”.

Dati dallo studio Bruin Cll-321

L’approvazione europea del farmaco è avvenuta sulla base dei risultati dello studio Bruin Cll-321, il primo trial randomizzato di fase 3 condotto esclusivamente su pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati con un inibitore di Btk. Lo studio ha evidenziato una riduzione del 46% del rischio di progressione della malattia o di morte rispetto alle terapie di confronto (idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata significativamente superiore: 14 mesi contro 8,7. Anche il tempo medio al trattamento successivo o alla morte (TTNT) ha mostrato un miglioramento del 63%. I risultati si sono mantenuti positivi anche nei sottogruppi con prognosi sfavorevole (mutazione TP53, delezione 17p, Ighv non mutato). Il profilo di sicurezza è stato considerato in linea con quanto osservato negli studi precedenti, con effetti collaterali più comuni come neutropenia, affaticamento, diarrea, anemia ed ecchimosi.

Prospettive future

“Questa nuova indicazione offre un’opzione terapeutica innovativa agli adulti con leucemia linfatica cronica recidivante o refrattaria in progressione con un inibitore di BTK covalente, affrontando una fondamentale esigenza non soddisfatta in questo setting”, commenta Elias Khalil, General Manager Lilly Italy Hub. Pirtobrutinib ha già ottenuto l’autorizzazione condizionata anche per il trattamento del linfoma mantellare recidivante o refrattario, e sono in corso richieste per ulteriori indicazioni in diversi Paesi.