Il titolo è affascinante,”Riprogrammare l’obesità”. O meglio riprogrammare il metabolismo per aiutarlo a perdere peso e a non riprenderlo, proteggendo quei muscoli che sono indice di longevità, e che con i farmaci per l’obesità tendono purtroppo ad andar via insieme al grasso. In più – e se davvero fosse così sarebbe una svolta – il peso perduto non si riprenderebbe a fine terapia, come accade invece con i farmaci GLP1.

L’idea, che è più che un’idea visto che i primi 80 esseri umani trattati con una puntura settimanale sono di novembre 2024 nei Paesi Bassi e i risultati degli studi preclinici, pare promettenti, arriveranno nel 2026, è di una azienda biotecnologica italiana che ha messo a punto un nuovo farmaco a RNA per trattare le cause dell’obesità. E tanto ci ha creduto l’Easd, il congresso annuale per lo studio del diabete in corso a Vienna, che ha dedicato a questo lavoro una parte della comunicazione programmata e un incontro per raccontare i dettagli della ricerca.

Farmaci per dimagrire, il futuro sarà in pillola

Il nuovo approccio per trattare l’obesità è giustificato dal fatto che ci si trova di fronte a una complessità che coinvolge il metabolismo dei grassi e degli zuccheri, modifiche nel tessuto grasso e una disfunzione mitocondriale che va ben oltre il semplice appetito ed è per questo che l’idea – raccontata da Riccardo Panella, co-fondatore e amministratore delegato della torinese Resalis Therapeutics – è di tentare altre strade per approcciare la complessa patologia.

La strada tentata con uno studio in doppio cieco e placebo si chiama RES-010 ed è un piccolo oligonucleotide, un piccolo frammento di materiale genetico creato in laboratorio e disegnato per bloccare una specifica molecola di RNA che si chiama miR-22. Che cosa fa miR-22? “In realtà è una specie di “master controller”, che controlla molti dei processi dell’obesità, compreso il metabolismo dei grassi, ovvero come il nostro organismo li utilizza come fonte energetica, la produzione e l’attività dei mitocondri, che sono la centrale energetica del nostro organismo, e il rimodellamento del tessuto adiposo”, spiega Panella, che è anche uno degli autori della ricerca.

Più dolce e più salato, l’effetto sul gusto dei farmaci per dimagrire

L’idea – e la speranza – è che una iniezione sottocute settimanale di RES-010 sia in grado di controllare e riprogrammare il metabolismo provocando una perdita di peso duratura. Gli studi preclinici mostrano un dimagrimento significativo, e il peso non si riprende a trattamento concluso. Ma siamo ancora alla fase 1. Nei topi obesi, il trattamento ha provocato una perdita di peso del 12% in modo graduale nei cinque mesi di trattamento, pur mangiando le stesse razioni dei topi non trattati, cosa che suggerisce che il farmaco non toglie appetito ma modifica il metabolismo intervenendo selettivamente sulla massa grassa. Inoltre a trattamento concluso non hanno riguadagnato peso.

Individuato l’interruttore cerebrale dell’appetito

Il gruppo ha poi somministrato semaglutide da solo e con REs-010 a topi e primati. Chi aveva preso solo il RES-010 aveva perso il 15% di massa grassa e l’1% di massa magra in 10 settimane, chi il semaglutide il 16 di grasso e l’8 di massa magra. Inoltre questi ultimi hanno ripreso il peso perduto a fine trattamento con semaglutide, mentre chi aveva ricevuto la combinazione non ha guadagnato peso alla sospensione del semaglutide, e neppure alla successiva sospensione del RES-010 alcune settimane dopo. Senza effetti collaterali significativi.

Salute ha intervistato Panella.

“Riprogrammazione del metabolismo”: cosa significa in pratica?

“Con “riprogrammazione del metabolismo” intendiamo la capacità del nostro farmaco di intervenire sui meccanismi cellulari che regolano l’uso e lo stoccaggio dell’energia. RES-010 non agisce sopprimendo l’appetito, ma correggendo squilibri a livello di metabolismo dei lipidi e del tessuto adiposo. In pratica, riduce la produzione di lipidi, aumenta l’attività dei mitocondri (le “centrali energetiche” delle cellule) e favorisce la trasformazione del tessuto adiposo bianco (che immagazzina energia) in tessuto adiposo bruno (che la consuma)”.

Come si modifica il metabolismo dei grassi?

“Abbiamo osservato che RES-010 ristabilisce la regolazione della sintesi dei lipidi, contribuendo a ridurre l’accumulo di grasso nel fegato e nel tessuto adiposo. Questo porta a una migliore gestione dei grassi da parte dell’organismo, con effetti benefici sia sulla riduzione della massa grassa sia sulla salute metabolica complessiva”.

Quale gene/mRNA viene inibito?

“Il farmaco è un oligonucleotide antisenso che blocca un piccolo RNA regolatorio, il microRNA-22 (miR-22). In condizioni di obesità, miR-22 risulta sovraespresso e agisce come un ‘interruttore’ che frena diversi geni importanti per il metabolismo dei grassi, l’attività dei mitocondri e il corretto funzionamento del tessuto adiposo. Inibendo miR-22, RES-010 toglie questo freno e permette alle cellule di tornare a utilizzare i grassi e l’energia in modo più sano ed equilibrato”.

Come funziona dopo che il farmaco non è più presente?

“L’effetto prolungato dipende dal fatto che, modulando miR-22, si riescono a modificare reti di geni che regolano processi biologici fondamentali. Questo porta a un reset del metabolismo: anche dopo la sospensione del farmaco, i cambiamenti a livello di espressione genica e di composizione dei tessuti persistono, riducendo la probabilità di recuperare peso subito dopo lo stop”.

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