Allacciare le scarpe, abbottonare una camicia, portare una tazzina alla bocca. Gesti semplici che per chi convive con il Parkinson possono diventare ogni giorno più difficili. Quando i farmaci non riescono più a controllare adeguatamente i sintomi, anche le attività più comuni possono trasformarsi in una sfida. E la possibilità di recuperare almeno una parte della libertà di movimento assume un valore enorme. È da questa esigenza che nasce una delle frontiere più promettenti della medicina rigenerativa: sostituire le cellule nervose che la malattia ha progressivamente distrutto.

In Giappone, all’Ospedale universitario di Kyoto, una donna sulla cinquantina con Parkinson ha ricevuto un trapianto di cellule derivate da staminali pluripotenti indotte, le cosiddette cellule iPS. È il primo intervento effettuato dopo l’autorizzazione condizionata concessa lo scorso marzo dalle autorità giapponesi al trattamento a base di raguneprocel. Secondo quanto comunicato dall’ospedale, il decorso postoperatorio è stato favorevole e la paziente è già stata dimessa.

Come funziona il trapianto

Per capire l’importanza di questa novità bisogna partire da ciò che accade nel cervello delle persone con Parkinson. La malattia è caratterizzata, tra l’altro, dalla progressiva perdita dei neuroni che producono dopamina, una sostanza fondamentale per il controllo dei movimenti. La sua carenza contribuisce alla comparsa di sintomi come lentezza, rigidità e tremore. L’idea dei ricercatori giapponesi è cercare di sostituire almeno una parte delle cellule perdute. “È un passo importante per la medicina rigenerativa, costruito in oltre vent’anni di ricerca”, commenta Alessandro Tessitore, presidente della Società Italiana Parkinson e Disordini del Movimento Limpe-Dismov e professore ordinario di Neurologia all’Università della Campania Luigi Vanvitelli. «Va però interpretato con rigore: i dati disponibili sono preliminari e molte domande restano aperte».

Cellule destinate a diventare neuroni

Non si tratta, infatti, di iniettare semplicemente cellule staminali nel cervello. “Non si trapiantano cellule staminali, ma cellule che ne derivano, cioè precursori già indirizzati a diventare neuroni produttori di dopamina, con il compito di sostituire quelli perduti”, precisa Tessitore. Questi precursori vengono ottenuti a partire da cellule adulte di donatori sani, riprogrammate in laboratorio per acquisire caratteristiche simili a quelle delle cellule staminali embrionali. Successivamente vengono indirizzati a differenziarsi in neuroni dopaminergici. Attraverso un intervento neurochirurgico che permette di raggiungere con precisione specifiche aree cerebrali, vengono impiantati nel putamen, una struttura coinvolta nel controllo del movimento.

Un’idea che viene da lontano

L’idea di sostituire i neuroni perduti, in realtà, non è nuova. “Era già stata sperimentata negli anni Ottanta attraverso il trapianto di tessuto fetale, con risultati eterogenei e talvolta complicati da effetti avversi”, ricorda Clelia Pellicano, neurologa e ricercatrice del Life – Santa Lucia Irccs. “Oggi la vera innovazione è essere riusciti a ottenere in laboratorio, a partire da cellule adulte riprogrammate, precursori dei neuroni dopaminergici attraverso un processo controllato e potenzialmente riproducibile”.

Che cosa ha dimostrato lo studio su Nature

Le evidenze che hanno portato all’autorizzazione giapponese provengono da uno studio clinico di fase I/II condotto all’Università di Kyoto e pubblicato sulla rivista Nature. La sperimentazione ha coinvolto sette persone con Parkinson, di età compresa tra 50 e 69 anni, seguite per 24 mesi dopo il trapianto. L’obiettivo principale era valutare la sicurezza della procedura. Non sono stati registrati eventi avversi gravi e gli esami di risonanza magnetica non hanno evidenziato una crescita tumorale delle cellule impiantate. Sono stati comunque segnalati 73 eventi avversi, quasi tutti lievi e uno di moderata entità.

Il miglioramento dei sintomi motori

Per valutare l’efficacia, invece, i ricercatori hanno considerato soltanto sei pazienti, escludendo il primo, che per ragioni di sicurezza aveva ricevuto il trapianto nei due emisferi cerebrali a distanza di otto mesi. Tra i sei pazienti valutati, quattro hanno mostrato un miglioramento dei sintomi motori in assenza dell’effetto dei farmaci, mentre cinque hanno registrato un miglioramento durante l’effetto della terapia farmacologica. Gli esami di imaging hanno inoltre fornito indicazioni sulla capacità delle cellule trapiantate di produrre dopamina.

Risultati incoraggianti, ma ancora insufficienti per stabilire quanto il trattamento possa essere efficace su una popolazione più ampia. Lo studio, infatti, non prevedeva un gruppo di controllo e ha coinvolto pochissimi pazienti. Non è quindi possibile escludere altri fattori che potrebbero aver contribuito ai miglioramenti osservati. “I dati disponibili, per quanto incoraggianti, sono ancora limitati per poter concretamente ragionare sui benefici di questa terapia”, osserva Pellicano. “Non sappiamo se il beneficio sarà mantenuto nel tempo, se potranno comparire discinesie tardive o problemi legati alla risposta immunitaria nei confronti delle cellule trapiantate”.

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Perché il Giappone ha autorizzato la terapia

Sulla base di questi risultati, lo scorso marzo il Giappone ha concesso al trattamento a base di raguneprocel un’autorizzazione condizionata e limitata nel tempo. È un passaggio importante, perché consente l’impiego del trattamento in un contesto regolamentato, mentre prosegue la raccolta di dati sulla sua efficacia e sicurezza. Il nuovo intervento di Kyoto rappresenta proprio l’inizio di questa fase successiva alla sperimentazione iniziale. La terapia è destinata a pazienti selezionati con Parkinson che non ottengono un beneficio sufficiente dai trattamenti disponibili. Non è però una procedura semplice: richiede un intervento neurochirurgico e una terapia immunosoppressiva, necessaria per ridurre il rischio di rigetto delle cellule provenienti da un donatore.

Migliorare i movimenti non significa fermare il Parkinson

C’è un aspetto che gli esperti considerano fondamentale per evitare false aspettative. Il trapianto mira a compensare la perdita di dopamina, ma non interviene su tutti i meccanismi responsabili della malattia. “Compensare la carenza di dopamina non significa fermare il Parkinson”, sottolinea Tessitore. “Il processo degenerativo prosegue e coinvolge anche cellule cerebrali diverse, con effetti su funzioni cognitive, sonno e umore”. Inoltre, non sappiamo ancora quanto a lungo le cellule trapiantate riusciranno a funzionare e se, con il passare degli anni, potranno essere coinvolte a loro volta nei processi patologici. Serviranno quindi studi più ampi e un monitoraggio prolungato per comprendere la reale portata di questa innovazione.

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Quali vantaggi rispetto alle terapie disponibili?

Un’altra questione riguarda la scelta dei pazienti che potrebbero trarre maggiore beneficio dal trapianto e il suo possibile ruolo rispetto alle terapie avanzate già utilizzate, come la stimolazione cerebrale profonda. “Al momento non abbiamo dati sufficienti per stabilire quali pazienti potrebbero trarre il maggiore beneficio da questa strategia”, spiega Pellicano. “Non sappiamo ancora quale sia il profilo del candidato ideale, né disponiamo di studi che confrontino direttamente l’efficacia e la sicurezza del trapianto cellulare con quelle delle terapie avanzate oggi disponibili”.

Il principio di funzionamento, tuttavia, è profondamente diverso. La stimolazione cerebrale profonda utilizza impulsi elettrici per modulare l’attività di specifici circuiti nervosi, mentre il trapianto cellulare cerca di ricostituire una fonte biologica di dopamina all’interno del cervello. “In prospettiva, questo potrebbe ad esempio consentire una produzione endogena più continuativa di dopamina, con una possibile riduzione delle fluttuazioni”, chiarisce Pellicano. Ma si tratta di vantaggi ancora da dimostrare. “Non abbiamo studi che documentino una superiorità del trapianto rispetto alle terapie avanzate attualmente disponibili, per le quali abbiamo solide evidenze di efficacia anche a lungo termine e un profilo di sicurezza ben caratterizzato”. La sfida sarà dunque capire se i benefici del trapianto possano mantenersi negli anni e risultare sufficientemente importanti da giustificare i rischi dell’intervento e della terapia immunosoppressiva.

Parkinson e Alzheimer, scoperto un legame

A confermare quanto sia complessa la malattia di Parkinson arriva anche una ricerca italiana dell’Università di Roma Tor Vergata e dell’Irccs Neuromed, in collaborazione con l’Irccs Santa Lucia, pubblicata su npj Parkinson’s Disease. Analizzando 47 persone con Parkinson nelle fasi iniziali e 50 soggetti sani, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti che presentano anche alterazioni biologiche caratteristiche dell’Alzheimer, una condizione definita copatologia, mostrano sintomi più accentuati e un sistema immunitario particolarmente attivo. In questi pazienti, infatti, i globuli bianchi producono più energia e manifestano una risposta infiammatoria più intensa. “È come se vi fosse una riprogrammazione delle cellule immunitarie circolanti verso un assetto di maggiore attività e reattività”, spiega Tommaso Schirinzi, dell’Università Tor Vergata e dell’Irccs Neuromed.

La scoperta potrebbe aiutare a comprendere perché alcune persone sviluppino forme più aggressive di Parkinson e, in futuro, a individuare attraverso un semplice prelievo di sangue indicatori utili a distinguere precocemente diversi sottotipi della malattia.

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Quando arriverà in Italia?

Per il momento il trattamento a base di raguneprocel non è autorizzato in Italia né nel resto d’Europa. La Società Italiana Parkinson invita inoltre a diffidare delle strutture che propongono a pagamento presunte terapie con cellule staminali al di fuori di sperimentazioni cliniche autorizzate. Il prodotto giapponese è il risultato di un lungo percorso di ricerca, con procedure di produzione controllate, criteri rigorosi di selezione dei pazienti e monitoraggio clinico. Nel frattempo, le persone con Parkinson possono contare su diverse opzioni terapeutiche, dai farmaci alla stimolazione cerebrale profonda, dalle terapie infusionali agli ultrasuoni focalizzati in casi selezionati, oltre alla riabilitazione.