Un comando a distanza, basato su ultrasuoni, per attivare il cosiddetto “taglia e cuci” del Dna ed essere certi che l’editing genetico intervenga solo sulle cellule malate. È quanto messo a punto da un team di ricercatori coordinato dall’Università della California San Diego, che ha ingegnerizzato ulteriormente il sistema Crispr-Cas9: quelle “forbici” molecolari che sono valse il Premio Nobel per la Chimica nel 2020 a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna, e che oggi sono alla base di terapie geniche in sperimentazione, anche contro i tumori.

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L’applicazione delle forbici molecolari contro i tumori

Uno dei problemi non del tutto risolti per utilizzare il Crispr-Cas9 in oncologia è quello di essere certi che il sistema agisca proprio dove serve e non faccia danni ai tessuti sani. Cercando una soluzione, il gruppo di San Diego ha trovato il modo di attivarlo “da remoto” tramite ultrasuoni. Contemporaneamente ha applicato un sistema per rendere le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario, e ha potenziato l’efficacia della terapia Car-T in tumori solidi. Lo studio, pubblicato su Nature Communications, è ancora preliminare ma ha mostrato risultati promettenti nel modello animale, eliminando completamente le masse tumorali in topi di laboratorio.

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Doppio attacco

La strategia è complessa e si compone di più fasi. Innanzitutto, i ricercatori hanno ingegnerizzato Crispr-Cas9 e lo hanno inserito in vettori virali per essere infuso nell’organismo. Le modifiche apportate al sistema di editing erano volte a renderlo pilotabile e attivabile dall’esterno: attraverso l’applicazione di ultrasuoni, e la conseguente produzione di calore, Crispr viene guidato verso il tumore e lì viene attivata la produzione di Cas9 così che le modifiche genetiche vengano apportate solo nella zona desiderata. Il bersaglio prescelto dai ricercatori per questo esperimento sono stati i telomeri (delle cellule tumorali), ossia la parte terminale dei cromosomi: modificandoli, infatti, si può sia causare direttamente la morte cellulare, sia innescare una risposta che richiama cellule immunitarie per eliminare l’anomalia.

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Il colpo di grazia con Car-T

Sempre utilizzando un sistema Crispr-Cas9, gli scienziati hanno fatto in modo che le cellule tumorali dei topi aumentassero l’espressione di una proteina chiamata Cd19. Questa è il bersaglio delle terapie Car-T (globuli bianchi che vengono prelevati, modificati in laboratorio e reinfusi) che hanno riconosciuto, attaccato ed eliminato del tutto le cellule tumorali. Come riferiscono gli autori sulle pagine di Nature Communications, la strategia combinata è stata molto efficace nell’eliminare i tumori sottocutanei da cui erano affetti gli animali: tutti i topi trattati sono sopravvissuti, mentre quelli di controllo che erano stati sottoposti solo a terapia con Car-T hanno registrato un tasso di sopravvivenza del 40%.

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Ma serve tempo

Malgrado i risultati dello studio siano stati promettenti, è davvero troppo presto per fare previsione su se e quando questa strategia combinata potrà essere applicata agli esseri umani. Gli stessi autori sottolineano come sia necessario concentrarsi sul miglioramento delle tecniche impiegate, che in futuro potrebbero essere applicate anche a terapie diverse da quelle con cellule Car-T.