Deformità scheletriche e del cranio, bassa statura, malfunzionamento di diversi organi e ritardi cognitivi: sono solo alcuni dei problemi che affliggono i bambini che soffrono della sindrome di Hurler, la più severa tra le malattie rare chiamate mucopolisaccaridosi. Con questo in mente, i ricercatori della Fondazione Tettamanti e della Sapienza di Roma hanno utilizzato cellule staminali scheletriche, prelevate dai pazienti, per ricreare per la prima volta una riproduzione tridimensionale del tessuto cartilagineo e osseo umano. Lo scopo era di comprendere meglio i meccanismi patologici alla base di una scorretta ossificazione caratteristica di questa malattia. I risultati sono stati pubblicati dalla rivista scientifica internazionale JCI Insight.

La sindrome di Hurler e genetica

La sindrome di Hurler è la forma più grave della mucopolisaccaridosi tipo 1, una malattia ereditaria rara che in Europa colpisce un bambino su 100.000. Chi ne è affetto ha due copie del gene Idua mutate, da cui deriva la mancanza di un enzima che ha la funzione di degradare alcune catene di zuccheri, chiamate glicosamminoglicani. Questo difetto porta all’accumulo nei lisosomi (strutture cellulari deputate alla degradazione di molecole) dei glicosamminoglicani che danneggerebbe diversi organi e tessuti come le ossa. I sintomi compaiono poco dopo la nascita, progrediscono e, in assenza di trattamento, possono portare alla morte già entro l’adolescenza per complicanze cardiovascolari e respiratorie. 

Malattie rare neuropediatriche, un registro unico per accelerare la ricerca di Sara Carmignani 21 Giugno 2023
Perché serve un modello osseo umano

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Gli studi fatti sui modelli sperimentali animali della mucopolisaccaridosi sono difficilmente confermabili nei pazienti umani, poiché prelevare biopsie ossee in tessuti scheletrici in crescita nei pazienti pediatrici non è consigliabile. Quindi è necessario trovare dei sistemi sperimentali basati su cellule umane che riproducano le diverse fasi della formazione della cartilagine. Da qui la volontà per il gruppo congiunto di vari istituti di ricerca di sviluppare in laboratorio un “organoide” (modello cellulare umano, che simula un tessuto vero), partendo dalle cellule staminali scheletriche dei pazienti, per replicarne le caratteristiche. “Queste cellule hanno generato cartilagine che si è poi trasformata in tessuto osseo e midollo osseo nel modello tridimensionale. È stato osservato che l’organoide manifestava delle importanti alterazioni rispetto ai soggetti sani. È infatti fondamentale sviluppare modelli per studiare malattie rare vista la difficoltà di ottenere e, quindi, di analizzare campioni di tessuto, in particolare da pazienti pediatrici”, spiegano Marta Serafini, Fondazione Tettamanti dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza e Mara Riminucci, Dipartimento di Medicina Molecolare, Sapienza Università di Roma, entrambe autrici del lavoro. 

I farmaci? Sempre più robotici, il futuro è già qui di Paola Mariano 14 Marzo 2024
Lo studio

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Il processo di formazione delle ossa, in condizioni non patologiche, prevede un passaggio intermedio di cartilagine (processo chiamato ossificazione endocondrale). Grazie al modello cellulare osseo della malattia rara, i ricercatori hanno potuto osservare le diverse fasi di aggregazione cellulare e di differenziazione cartilaginea. In particolare, nelle ultime fasi della maturazione, sono comparsi cambiamenti strutturali che hanno compromesso la capacità della cartilagine di completare la sua maturazione e di rimodellarsi in osso e midollo osseo. Da qui la prima dimostrazione che le mutazioni del gene Idua influenzano negativamente la plasticità della cartilagine e altre fasi critiche dei processi di ossificazione. “La ricerca – concludono le autrici -rappresenta un primo passo importante per approfondire lo studio di questa patologia, valutare nuove strategie terapeutiche, e in prospettiva, di altre malattie genetiche rare con coinvolgimento scheletrico”.