Per chi vive con la malattia di Von Hippel-Lindau (Vhl), la vita è segnata da innumerevoli sfide. Questa sindrome genetica rara porta allo sviluppo di tumori benigni e maligni in diversi organi vitali. L’attesa di una terapia efficace sembrava infinita. Oggi, però, arriva una nuova speranza: la Commissione Europea ha approvato condizionatamente belzutifan, il primo inibitore orale del fattore 2 alfa inducibile dall’ipossia (HIF-2?) di Msd. Questa approvazione riguarda due indicazioni cruciali: per i pazienti adulti con VHL che necessitano di terapia per carcinoma a cellule renali (RCC), emangioblastomi del sistema nervoso centrale e tumori neuroendocrini del pancreas (pNET), e per coloro con carcinoma renale avanzato a cellule chiare, che hanno già ricevuto due o più linee di terapia.

Il fegato sotto pressione: quando integratori e tisane non sono così innocui

I numeri della speranza: gli studi Litespark-004 e Litespark-005

Belzutifan è stato approvato sulla base di due studi clinici fondamentali. Lo studio Litespark-004 ha mostrato che, tra 61 pazienti con carcinoma a cellule renali associato a malattia di Von Hippel-Lindau, il 49% ha risposto positivamente al trattamento, con risposte in corso fino a 22 mesi. Lo studio Litespark-005 ha coinvolto 746 pazienti con carcinoma renale avanzato, dimostrando una riduzione del rischio di progressione o morte del 25% rispetto al trattamento con everolimus.

Che cos’è la malattia di Von Hippel-Lindau

All’Istituto Oncologico Veneto (IOV) di Padova e all’Ospedale San Raffaele di Milano, due Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) che svolgono attività di ricerca e assistenza medica avanzata, sono attivi programmi specifici per le persone colpite dalla malattia di Von Hippel-Lindau. “Questa malattia – spiega Alfonso Massimiliano Ferrara, endocrinologo dell’Istituto Oncologico Veneto (Iov) – è una sindrome ereditaria complessa, con implicazioni gravi come tetraplegie e cecità se i tumori non vengono trattati adeguatamente, afferma. Dal 2003, abbiamo seguito oltre 331 pazienti appartenenti a 178 famiglie. L’approvazione di belzutifan segna una svolta: offre un’alternativa efficace quando la chirurgia non è praticabile, riducendo la necessità di numerosi interventi chirurgici”.

Scoperta una proteina che rende aggressivi i tumori della vescica

I tumori associati

Tra le diverse manifestazioni della sindrome c’è l’emangioblastoma. “Si tratta di un tumore benigno del sistema nervoso centrale ma, poiché si forma in uno spazio ristretto, cioè la scatola cranica se riguarda il cervelletto o il canale vertebrale se colpisce il midollo spinale, può causare complicazioni importanti, fino anche alle tetraplegie. Similmente, anche alcuni angiomi (alias emangioblastomi) della retina se non prontamente trattati possono condurre alla cecità”, prosegue Ferrara. Negli organi viscerali, come rene e pancreas, si possono formare lesioni cistiche che hanno, per lo più, un comportamento benigno oppure tumori maligni, come il carcinoma a cellule renali o il tumore neuroendocrino del pancreas.

Fino a 8 interventi chirurgici

Nella malattia di VHL il primo approccio, tradizionalmente, è costituito dalla chirurgia. “Questi pazienti – aggiunge Ferrara – vengono sottoposti a innumerevoli interventi chirurgici, in media fino a 6-8. L’approvazione di belzutifan da parte della Commissione europea è destinata a cambiare la pratica clinica nei vari Paesi, inclusa l’Italia, quando il farmaco sarà rimborsato dall’Agenzia Italiana del Farmaco. L’arrivo di belzutifan rivoluzionerà l’approccio alla malattia di VHL nelle sue diverse manifestazioni. Infatti, in alcuni casi, il trattamento chirurgico o locoregionale non può essere eseguito e, pertanto, è fondamentale avere a disposizione una terapia sistemica efficace, come evidenziato dallo studio clinico registrativo che ha mostrato significativi tassi di risposta obiettiva”.

World Cancer Day, Siuro: “In Italia oltre 10 mila donne colpite da tumori di vescica e rene”

I tumori del rene ereditari

L’approvazione di belzutifan da parte della Commissione Europa rappresenta una svolta anche per la cura delle persone con tumore del rene ereditario. “Le persone con carcinoma a cellule renali associato a malattia di VHL – afferma Alessandro Larcher, urologo e responsabile del programma VHL dell’IRCCS Ospedale San Raffaele Milano – sono costrette a subire molti trattamenti ai reni, che possono comprometterne la funzione a lungo termine portando conseguenze come dialisi o trapianto. All’Ospedale San Raffaele è attivo un programma specifico dedicato alle persone colpite dalla malattia di VHL, che affianca la cura dei pazienti e la ricerca traslazionale ed ha portato al riconoscimento di Clinical Care Center da VHL Alliance, la più importante associazione di pazienti e medici dedicata a VHL a livello globale. Dal 2021, seguiamo oltre 50 famiglie, centralizzando gli esami diagnostici, le valutazioni cliniche ed i trattamenti specialistici.

La ‘precision surgery’

“Nel nostro centro – prosegue Larcher – abbiamo eseguito più di 50 interventi chirurgici per oltre 100 carcinomi renali VHL, sviluppando una tecnica di ‘precision surgery’ basata su imaging avanzato e combinazione di chirurgia ed ablazione per aumentare al massimo la preservazione di tessuto funzionante riducendo il rischio di insufficienza renale. Anche in centri ad alto volume, questi interventi sono complessi dal punto di vista tecnico e pesanti per il paziente. In questo senso, avere a disposizione una terapia innovativa come belzutifan può ridurre il numero di interventi chirurgici necessari e la loro complessità, portando ad un miglior controllo della malattia. Questa riduzione nell’uso della chirurgia è stata già evidenziata nello studio registrativo, grazie ad una un’ottima risposta sui tumori primitivi, a fronte di un buon profilo di tossicità”.

Il valore di un’innovazione terapeutica

“Belzutifan è la prima opzione terapeutica sistemica per questi pazienti nell’Ue”, sottolinea Marjorie Green, Vicepresidente senior di Merck Research Laboratories. “Questa approvazione consente la commercializzazione del farmaco in tutti i 27 Stati membri UE, Islanda, Liechtenstein e Norvegia. È un momento importante per la medicina oncologica”. Nicoletta Luppi, Presidente e AD di MSD Italia, dichiara: “Belzutifan può cambiare la vita di questi pazienti, rispondendo a un bisogno clinico insoddisfatto, afferma. Ora è necessario che sia reso disponibile al più presto in Italia. Devono essere superati gli ostacoli normativi che rallentano l’accesso a innovazioni di questo tipo. La salute è un investimento sul futuro e richiede risorse e tempestività”.

I risultati degli studi

Belzutifan rappresenta attualmente la prima e unica terapia sistemica per il trattamento dei tumori associati alla malattia rara di VHL nella UE. L’approvazione per i pazienti adulti con alcuni tumori associati alla malattia di VHL si basa sui risultati di risposta obiettiva (ORR) e della durata della risposta (DOR) dello studio Litespark-004. L’approvazione per i pazienti adulti con RCC a cellule chiare avanzato in progressione dopo due o più linee di terapia, tra cui un inibitore di PD-1 o di PD-L1 e almeno due terapie mirate anti VEGF, si basa sui risultati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) o di ORR dello studio Litespark-005, che rappresenta il primo studio dell’RCC avanzato che valuta in particolare i pazienti in progressione in seguito a questi trattamenti.

La malattia di Von Hippel-Lindau

La sindrome di Von Hippel-Lindau è una malattia genetica rara che colpisce un numero stimato di 200.000 persone a livello mondiale e da 10.000 a 15.000 persone in Europa. I pazienti con malattia di VHL presentano il rischio di sviluppare tumori benigni dei vasi sanguigni con tendenza a recidivare e alcuni tumori maligni. Uno dei tumori più comuni è l’RCC, una forma di tumore del rene, che si presenta in circa il 70% dei pazienti con malattia di VHL.

Il carcinoma a cellule renali

Il carcinoma a cellule renali è il tipo più comune di tumore del rene. L’RCC a cellule chiare è considerato la forma più comune di RCC, rappresentando circa il 70% di tutti i casi. Nel 2020 in Europa sono stati diagnosticati più di 130.000 nuovi casi di RCC. Il carcinoma a cellule renali è due volte più comune negli uomini rispetto alle donne. Circa il 30% dei pazienti con tumore del rene riceve la diagnosi ad uno stadio avanzato.