I risultati erano stati presentati al più grande congresso mondiale di Oncologia, l’Asco di Chicago, accolti da standing ovation delle migliaia di oncologi presenti e applausi che hanno fatto venire giù il centro congressi. E questo perché, finalmente, sembrava si fosse trovata una strada per aggredire uno dei big killer che fanno ancora paura: il tumore al pancreas. Una malattia molto aggressiva con opzioni terapeutiche limitate e prognosi spesso infauste. Il bersaglio da colpire era chiaro da anni, ma nessuno ci era mai riuscito: le mutazioni della famiglia Ras, presenti nel 90% dei casi di tumore del pancreas.

Ma poi, appunto, era arrivato daraxonrasib, messo a punto dall’azienda Revolution Medicine, capace di bloccare l’attività della proteina prodotta dal gene Ras e con i risultati di uno studio condotto in 60 centri, tra questi 4 italiani. E una parolina magica: sopravvivenza mediana raddoppiata. Entusiasmo dei medici, per non parlare dei pazienti di tutto il mondo.

Tumore del pancreas, come funziona la molecola sperimentale che raddoppia la sopravvivenza

In Italia

Ogni anno in Italia ci sono 14 mila nuovi malati di tumore al pancreas ogni anno: molti non fanno terapie, i metastatici sono la metà del totale al momento del primo trattamento e la metà della metà al momento del secondo trattamento, che è l’oggetto del daraxonrasib. La stima è quindi di circa 1500 pazienti l’anno. L’Ospedale San Raffaele di Milano ne vede mediamente 100 alla settimana. E tutti quanti chiedono il farmaco straordinario di cui hanno letto. “Nei nostri ambulatori assistiamo a un’ondata di richieste – spiega Il professor Michele Reni, primario delle Unità operative di Oncologia e Day Hospital Oncologico e direttore del programma strategico di coordinamento clinico del Pancreas Center al San Raffaele -. La speranza dei nostri pazienti è che questo farmaco possa raddoppiare la loro sopravvivenza. In realtà alcune criticità ci sono. Inoltre daraxonrasib – che non può essere usata in combinazione con altre – non sarà disponibile in Europa prima del 2027, quindi per averlo serviranno almeno altri sei mesi. E comunque non sarà somministrato a tutti i malati, occorre seguire un protocollo preciso”.

Come funziona il nuovo farmaco

Come agisce il nuovo farmaco contro il tumore al pancreas? Al contrario dei primi inibitori della famiglia Ras, che colpivano solo un tipo specifico di ‘difetto’ presente nel gene che codifica per questo gruppo di proteine, daraxonrasib è un inibitore multi-selettivo, definito RAS(ON), che funziona cioè su diverse varianti. Agisce come una sorta di ‘colla molecolare’: si lega a una proteina naturale presente nelle cellule formando un complesso che si aggancia alla proteina Ras quando questa è nel suo stato ‘attivo’, bloccandola.

In pratica, quando questa proteina ha un’attività elevata manda segnali che fanno crescere e proliferare il tumore. Per questo si pensava che poterla bloccare sarebbe stato una rivoluzione, ma fino a ora non era stato possibile farlo in maniera sicura, e soprattutto per tutti i pazienti e non solo un piccolo sottogruppo.

Prevenire il tumore del pancreas con un vaccino: positivi i primi test sull’uomo

Lo studio RASolute 302

Reni, insieme alla collega Giulia Orsi, oncologa medico all’Unità di Medicina oncologica e Day Hospital oncologico del San Raffaele, ha pubblicato sulla rivista Med una lettura critica dello studio internazionale RASolute 302 dedicata a daraxonrasib. Un’analisi che sottolinea i punti critici del nuovo farmaco e invita alla cautela i pazienti che ora lo vedono come la soluzione definitiva alla loro malattia.

“I risultati del farmaco, che sono stati presentati ad Asco e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine, hanno suscitato grande attenzione nella comunità scientifica e comprensibili speranze tra i pazienti e i loro familiari”, sottolinea Reni.

Parliamo di una ricerca che ha coinvolto persone con adenocarcinoma duttale del pancreas metastatico, cioè esteso ad altri organi, già trattate con una precedente terapia. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere daraxonrasib, il farmaco orale che agisce sulla proteina RAS, oppure una chemioterapia scelta dagli sperimentatori. E l’analisi principale ha riguardato 459 pazienti il cui tumore presentava una specifica alterazione del gene RAS, chiamata G12, una delle più frequenti nell’adenocarcinoma del pancreas”.

Tumore al pancreas: allo studio nuovo test per la diagnosi precoce nel sangue

“In questa popolazione, la sopravvivenza globale media è stata di 13,2 mesi con daraxonrasib, rispetto a 6,6 mesi con la chemioterapia. A dodici mesi era ancora vivo il 53,3% dei pazienti trattati con il nuovo farmaco, contro il 18,7% di quelli sottoposti a chemioterapia – ricorda l’esperto -. Daraxonrasib ha inoltre prolungato il periodo durante il quale la malattia non è cresciuta: la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 7,3 mesi con il nuovo farmaco e di 3,5 mesi con la chemioterapia”.

L’analisi critica del San Raffaele

Detto questo, i due oncologi del San Raffele nella loro analisi critica hanno evidenziato il fatto che sono diversi i punti incerti della nuova molecola su cui bisogna ancora lavorare. Reni spiega: “Questo farmaco è sicuramente un nuovo attore sulla scena del trattamento del tumore del pancreas, da somministrare dopo una prima cura, fallita, della malattia metastatica, ossia un trattamento chemioterapico. E il fatto che ci sia una nuova molecola, laddove il trattamento del tumore al pancreas si limitava a pochi farmaci chemioterapici, apre una prospettiva per il futuro che permette di usarla in combinazione con altre e nel contempo stimola le aziende farmaceutiche a investire su questa patologia”.

Il però arriva subito dopo. “Però vanno evidenziati alcuni aspetti critici – proseguono Reni e Orsi -. È stato scritto, ad esempio, che dimezza il rischio di morire e allunga la sopravvivenza, cosa che porta i pazienti a chiederlo a gran voce. Ma va precisato che in Europa il farmaco non ci sarà prima del 2027. Inoltre non bisogna amplificare il messaggio sul reale valore del farmaco in modo da non creare false aspettative. Il confronto con la chemioterapia potrebbe infatti aver favorito daraxonrasib, perché nel gruppo di controllo i trattamenti scelti non erano sempre basati sull’evidenza scientifica disponibile e alcuni pazienti non hanno ricevuto alcuna terapia. Oltre a questo, parte del vantaggio di sopravvivenza può essere dovuto ai trattamenti successivi somministrati dopo la progressione della malattia, quindi non del tutto attribuibili alla nuova molecola. Infine il periodo di osservazione è ancora breve e i dati disponibili non permettono di capire con certezza quanto a lungo durerà il beneficio. Non è ancora chiaro neppure se il farmaco sia efficace nei tumori con mutazioni RAS diverse da G12”.

Pesanti effetti collaterali

Restano poi da considerare gli effetti collaterali, alcuni dei quali pesanti, soprattutto a carico della pelle e della bocca. “Parliamo di un farmaco comunque tossico, come del resto lo è il trattamento chemioterapico – sottolineano i due scienziati -. Circa il 62% dei pazienti a cui è stato somministrato ha accusato reazioni allergiche cutanee, effetti su globuli e piastrine, quindi anemia, rischio di infezioni e debolezza. Purtroppo, si è verificata anche una morte”.

A chi si potrà prescrivere?

Dunque come comportarsi? In quali occasioni si prescriverà? “Quando sarà disponibile in Europa e in Italia, direi non prima di sei mesi – risponde l’oncologo -. sarà utilizzato come le autorità regolatorie ci autorizzeranno a fare, probabilmente solo come seconda terapia dove la chemio ha fallito. Intanto sono in atto studi sperimentali con l’obiettivo di far sì che queste molecole possano essere usate come prima terapia, ma non è detto che ciò funzioni”.

“Lo studio su Daraxonrasib è indubbiamente positivo e dimostra che RAS può finalmente diventare un bersaglio terapeutico anche nel tumore del pancreas – conclude Reni -. Però questa molecola è in grado di ritardare la progressione della malattia, non di impedirla, e non deve essere interpretato come una cura definitiva. Il risultato rappresenta l’inizio di un possibile cambiamento di paradigma, che dovrà essere consolidato attraverso dati più maturi e nuovi studi”.

“Uno dei prossimi obiettivi della ricerca sarà comprendere i meccanismi attraverso i quali le cellule tumorali sviluppano resistenza al farmaco – aggiunge Orsi -. Queste conoscenze potrebbero permettere di associare gli inibitori di RAS alla chemioterapia o ad altre molecole dirette contro i meccanismi di resistenza. E poi sarà importante studiare daraxonrasib nelle fasi più precoci del percorso terapeutico”.